时至今日，奇点糕每每听到地铁站的广播，“尊敬的乘客您好，为防控新型冠状病毒肺炎疫情, 请您和您的家人乘坐地铁出行时佩戴口罩”，都有种恍如隔世的感觉。
是啊，已经快2年了，久到奇点糕已经忘记疫情前人人都不戴口罩的样子了。
正值秋冬时节，国外疫情持续蔓延，国内疫情多点散发。全球范围内，仍迫切需要应对新冠病毒的特效药，而且最好别太贵~
常言道，鱼和熊掌不可兼得，奇点糕也是不敢奢望太多。但是！可能真的有“特价又特效”的药诶~
近期，来自巴西、美国、加拿大、澳洲的数十位学者在《柳叶刀》子刊上发表重要研究成果， 基于全球首个大型随机对照试验，他们发现，与安慰剂相比，氟伏沙明早期治疗（100 mg每天2次，为期10天）可使高危患者住院风险降低32%[1]。
与美国国立卫生研究院（NIH）此前推荐的单克隆抗体相比，氟伏沙明价格低廉，较为安全，可及性高， 本项研究或可影响新冠临床管理国际指南的变更，有望成为新冠高危人群的“救命药”。
论文首页截图
早在2020年年初，两项发表在柳叶刀的研究就发现，在首批新冠重症感染者中，大量患者出现了炎症风暴，使得免疫系统“火力全开”，不惜“杀敌一千，自损八百”[2-3]。
若患者本身就合并基础疾病，如糖尿病、冠心病、肾功能不全等等，在炎症风暴作用下，进展到多器官衰竭甚至死亡的风险将大大增加。
因此，无论我国卫健委还是美国NIH发布的新冠肺炎诊疗指南中，均纳入免疫调节治疗，以抑制重症患者的炎症风暴，由此可见，抗炎也是新冠治疗中非常重要的一环。
那么除激素、单抗外，是否有其他小分子药物也具有抗炎效果呢？
氟伏沙明，一款老牌抗抑郁药，既是选择性五羟色胺再摄取抑制剂（SSRI），也是一种σ-1受体（S1R）激动剂。一方面可通过抑制肥大细胞活化来减少组胺释放；另一方面，可通过激动S1R来抑制IRE-1介导的炎症反应[4]。
氟伏沙明抗炎机制~
2019年2月，有学者对氟伏沙明降低脓毒症小鼠的炎症因子释放，并提高小鼠生存率进行了报道[5]。
2020年12月，一项发表在JAMA上的随机对照试验发现， 与安慰剂相比，氟伏沙明治疗（100 mg 每天3次，为期15天）可显著降低15天内新冠门诊患者临床恶化风险[6]。
但这项研究仅纳入了152例患者，规模较小，随访时间较短，临床上仍然迫切需要大规模随机对照研究来进一步验证氟伏沙明的可靠性。
说来也巧，正好有一位来自华盛顿大学医学院的精神病学专家Angela Reiersen，长期从事抗抑郁药氟伏沙明的相关研究。
新冠疫情爆发后，她立即回想起那篇氟伏沙明用于脓毒症小鼠的文章，并积极投身到氟伏沙明治疗新冠患者的TOGETHER研究中，简直跨领域典范啊~
TOGETHER研究，也是我们今天的主角，是一项随机、对照、平台研究，纳入了巴西11个城市的新冠患者，主要目的是 在高危成年门诊患者中研究8种针对新冠的老药新用疗效。
该试验于2020年6月开始，招募 有症状、新冠检测阳性、至少符合一项额外高危标准（糖尿病、高血压、心血管疾病、哮喘、吸烟、肥胖、慢性肾脏病、免疫抑制治疗、癌症病史、未接种疫苗等）的巴西成年人。
最终，共有3323人被纳入本研究。其中741名患者被随机分配到氟伏沙明组（100mg 每天2次，为期10天），756名患者被随机分配到安慰剂组，余下1826名患者被分到其他治疗方案组（如羟氯喹、洛匹那韦-利托那韦、二甲双胍等）。
此次报道对象为氟伏沙明组和安慰剂组中完成28天随访的受试者，他们的中位年龄为50岁（18-102岁），其中女性占比58%。
研究流程图~
考虑到医院高峰期可能超负荷而无法收治患者入院的情况，研究者采用复合终点指标，将随机化后28天内患者住院和在新冠应急场所留观6小时（临床医生建议观察的时间段，不包括患者等待时间），都计入主要终点事件。
意向性分析（ITT）显示， 氟伏沙明组有11%（79例）的受试者出现主要结局事件，相较于安慰剂组的16%（119例），绝对风险降低5%，相对风险降低32%。值得注意的是， 在主要结局事件中，住院占比87%。
RR值0.68，氟伏沙明真的优秀~
虽然死亡率不是这个研究的主要结局，但是研究人员还是考察了这一指标。
他们发现， 基于意向性分析（ITT），氟伏沙明组有17例死亡，安慰剂组有25例死亡（OR=0.68）。
而 在遵守方案的人群中，氟伏沙明组仅1例死亡，安慰剂组有12例死亡（OR=0.09）。这也意味着规律服用氟伏沙明使得新冠患者死亡风险降低了91%。
一些次要疗效指标~
此外，或许由于氟伏沙明对新冠患者的炎症调节作用， 氟伏沙明组严重不良事件的绝对数量低于安慰剂组。
同时，氟伏沙明组下呼吸道感染的发生率低于安慰剂组，与这一组住院人数以及需要机械通气的患者人数减少相一致。
最终，TOGETHER研究也因氟伏沙明疗效优异而提前终止。
来自美国埃默里大学医学院的Vikas Sukhatme在给《自然》杂志的邮件中这样写道[7]：“老药新用的又一胜利！对于没有接种疫苗或不能接受单克隆抗体治疗的高风险人群，应采用氟伏沙明治疗。”
TOGETHER研究的另一作者，加拿大麦克马斯特大学的健康研究员Edward Mills说道[7]：“氟伏沙明十天的疗程只需要大约4美元，我在非洲工作过很多次，在那里，4美元是可负担的。”
Mills也提到，氟伏沙明与抗病毒药物联用可能疗效更佳。
无论如何，让我们拭目以待吧~
